蚊媒病毒病已成为全球公共卫生的重大威胁。全球超过一半人口生活在高风险地区，而大多数相关疾病 (如登革热、寨卡病毒病、基孔肯尼雅热和裂谷热) 仍缺乏有效疫苗和特效药物。传统化学杀虫剂正面临耐药性和生态安全问题。近年来，基于微生物的制剂逐渐受到关注，成为潜在的可持续替代方案。近日，清华大学基础医学院程功教授与深圳湾实验室刘洋研究员团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Microbiology发表题为“Microorganisms in mosquitoes for controlling mosquito-borne viral diseases: from lab to field”的综述。文章系统总结了基于微生物的蚊媒控制策略的最新进展，探讨了作用机制、转化潜力及田间应用前景，并指出发展生态友好型微生物媒介疾病防控的未来战略方向。
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一、微生物对蚊虫种群的抑制作用
蚊媒病毒的传播风险与蚊虫种群密度密切相关。因此，降低蚊虫种群密度依然是控制疾病传播的核心策略。蚊虫的生命周期包括卵、幼虫、蛹和成虫四个阶段，每一阶段都为种群抑制提供潜在干预靶点 (见图1)。细胞内共生菌 Wolbachia 以其诱发的细胞质不相容效应 (cytoplasmic incompatibility，CI) 而著称，使感染雄蚊与未感染雌蚊的后代无法孵化，从而显著降低蚊虫种群密度。其它微生物也能影响蚊虫繁殖与发育。例如，昆虫病原真菌 Metarhizium humberi 可附着于卵壳并导致胚胎死亡，Aspergillus tamarii 会削弱蚊虫的繁殖力。在水生阶段，幼虫和蛹更易受到环境微生物影响：Bacillus thuringiensis israelensis (Bti) 和 Lysinibacillus sphaericus 等细菌通过分泌特异性毒素杀死幼虫；Saccharopolyspora spinosa 产生的 Spinosad 可作用于幼虫神经系统导致麻痹；Chromobacterium sp. Panama (Csp_P) 则分泌氰化氢等代谢物使蚊虫致死。
此外，部分微生物还能缩短成蚊寿命，如真菌制剂Beauveria bassiana 与M. anisopliae 对白纹伊蚊成虫具有持续致死作用；Wolbachia 的 wMelPop 株系和某些蚊特异性病毒 (如mosquito densoviruses，MDVs) 也表现出缩短成蚊寿命的潜力。这些研究凸显了微生物在蚊虫种群抑制中的多样化潜力。
▲图1. 靶向蚊虫不同生命周期阶段的微生物种群抑制策略
二、微生物对蚊媒病毒感染传播的抑制作用
除控制蚊虫数量外，利用微生物削弱蚊虫感染传播病毒的能力同样关键 (图2)。在这方面，Wolbachia 是目前研究最深入的共生菌。其多个株系 (如 wMel) 在伊蚊中展现出广谱抗病毒作用，可通过激活 Toll、IMD 和 JAK-STAT 等免疫通路，诱导活性氧 (ROS)产生，增强 RNA 干扰 (RNAi)，以及干扰脂质代谢与囊泡运输过程，从而有效抑制病毒的复制与传播。
新兴候选中，Rosenbergiella_YN46 尤其为引人关注。它能分泌葡萄糖脱氢酶 (RyGDH)，通过降低蚊虫中肠 pH来破坏病毒包膜结构，从而抑制登革热和寨卡病毒感染。与多数细菌不同，YN46 具有跨龄传播 (从幼虫到成蚊) 能力。在最新的半田间试验中，YN46已实现稳定定植，展现出较高的应用潜力。
▲图2. 蚊虫共生微生物抑制病毒感染的多元机制
Chromobacterium 属菌株可分泌蛋白酶和脂肪酶降解病毒颗粒，Proteus 和 Paenibacillus 可上调抗菌肽表达以降低病毒滴度；部分昆虫特异性病毒 (ISVs) 则通过超感染排斥 (Superinfection Exclusion) 和资源竞争抑制病原性病毒复制；亚致死剂量的真菌感染 (如 B. bassiana) 亦可通过免疫激活提高蚊虫的抗病毒能力。此外，科研人员也在探索工程化改造微生物。例如，经过改造的 Serratia AS1菌株能够在蚊体内稳定定植，并通过分泌效应分子抑制病毒复制。这类策略展示了功能化设计的潜力，但其生态安全性和田间效果需进一步评估。
三、从实验室到田间：应用与挑战
多种基于微生物的蚊媒病毒病防控策略正逐步从实验室走向半田间试验、田间评估，甚至在部分地区实现商业化应用，主要包括蚊虫种群抑制与种群替代两类途径。种群抑制目前仍是应用最广泛的方式，多种微生物杀幼虫剂和杀成虫剂已商业化使用数十年，并在实践中被证明行之有效 (图3)。
▲图3. 经半田间、田间或实际操作评估的微生物控蚊策略
其中，Bti 依靠特异性毒素高效杀幼虫，L. sphaericus 具有持久的残留活性，Spinosad 对已产生抗药性的幼虫仍有效；真菌制剂如 B. bassiana 在诱捕装置中则兼具杀灭与诱集双重功能。此外，基于 Wolbachia 的不相容昆虫技术通过释放感染雄蚊诱导 CI，可有效降低蚊虫数量，并常与不育昆虫技术联合使用以增强其抑制效能。近年来，Csp_P 和 Streptomyces indiaensis 等新兴微生物在半田间试验中展现出杀幼虫潜力，真菌与蚊虫共生病毒也表现出一定的应用前景。
在种群替代策略中，释放感染 Wolbachia 的蚊虫以取代野生种群，可显著降低疾病传播率，全球多地的野外试验均已报道蚊媒病毒发病率明显下降。然而，Wolbachia对温度等环境因素较为敏感，需开发耐高温菌株并持续监测带菌蚊虫的进化动态。近期，新发现的Rosenbergiella_YN46已在半田间试验中实现稳定定植并降低宿主易感性，展现出高应用潜力。
与直接降低蚊虫数量的策略不同，以病毒抑制为目标的微生物干预策略不破坏生态环境和食物链，具有阻断病毒传播甚至根除蚊媒疾病的潜力。然而，该类方法大多仍处于早期探索阶段，除 Wolbachia 已逐步推广外，大多数候选微生物仍停留在实验室或半田间试验环节。当前主要难点包括生态适应性不足、田间定植稳定性与传播能力有限，以及缺乏大规模验证数据。未来亟需在递送系统优化、长期防控效果评估及生态安全性研究等方面取得突破，方能推动此类策略真正走向广泛应用。
四、未来展望
微生物介导的控蚊策略前景广阔，但要实现规模化应用仍需解决生态安全性、递送系统优化和长期效果验证等问题。随着多组学、人工智能和高通量筛选等技术的发展，新候选的发现与优化有望加速。未来，结合Wolbachia的成熟经验，与 YN46、Serratia AS1等新兴候选菌株等多样化策略，构建综合、生态友好的控蚊体系，有望为全球蚊媒病毒病防控提供新的思路和工具。
该论文的共同第一作者为深圳湾实验室刘建英研究员、清华大学博士后张礼铭、清华大学博士生童话和昆明理工大学博士生李节。清华大学基础医学院为第一完成单位，深圳湾实验室为第二完成单位。本论文受到科技部国家重点研发计划、深圳市医学研究专项资金、国家自然科学基金委、深圳三名工程、西南联合研究生院科技项目、腾讯科学基金会所设立的新基石研究员项目与科学探索奖等项目联合资助。
本文参考文献（上线划动查看）
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论文作者介绍
程功
教授
程功，清华大学长聘教授，主要致力于蚊媒病毒感染传播机制与抗病毒免疫研究，其一系列工作取得了具有创新性和国际影响的研究成果， 促进了蚊媒病毒传染病知识概念体系的发展和完善，代表着我国在蚊媒病毒传染病这一生命医学热点领域的重要突破。推动相关研究成果应用于新型药物及疫苗研发，为新发突发虫媒传染病防控、公共卫生安全提供了重要技术支撑。程功教授以通讯作者在《自然》、《科学》和《细胞》等国际著名期刊发表论文及特邀综述100余篇，首次阐明寨卡病毒暴发机制、提出针对蚊媒病毒传染病的新型传播阻断策略，获得20项国家发明专利。曾获得教育部自然科学奖一等奖 (第一完成人)、北京市自然科学奖一等奖 (第一完成人)、中华医学科技奖二等奖 (第一完成人)、Cell Press细胞出版社全球科学50人、北京市先进科技工作者、科学探索奖、谈家桢生命科学创新奖、树兰医学青年奖、茅以升北京青年科技奖等奖励，研究成果入选2024年度“中国生命科学十大进展”。主持重点研发计划、国家杰出青年科学基金和新基石研究员等项目。担任中国微生物学会常务理事、中国微生物学会微生物生物安全专业委员会主任委员、中国微生物学会病毒学专业委员会青委会主任委员、中国昆虫学会媒介昆虫与病原互作专委会主任委员、中华医学会医学病毒学分会副主任委员、中华医学会微生物与免疫分会副主任委员等学术职务。
刘洋
研究员
刘洋博士，深圳湾实验室研究员，于2018年在清华大学获得生物学博士学位，随后在美国德克萨斯大学医学分部（UTMB）完成博士后训练。其长期从事病毒感染传播规律、遗传进化及致病机制研究，以及新型病毒工具和抗病毒策略的研发。其研究鉴定了新冠病毒、登革病毒、寨卡病毒和猴痘病毒中的多个关键蛋白和突变位点，揭示了这些病毒在自然界中的演化规律，为相关疾病的防控提供了重要科学依据。2022年，刘洋博士加入深圳湾实验室传染病所，任特聘研究员，并担任广东省感染与免疫重点实验室副主任、中华医学会病毒学分会青年专委会委员等职务。其主持国家优秀青年科学基金项目（海外）、国自然面上、国自然专项和国家重点研发计划子课题负责人等项目。其研究成果以第一作者/通讯作者（含共同一作/通讯）的身份发表于Nature, NEJM, Cell, Nature Medicine, Nature Microbiology, Nature Communications等国际知名期刊，累计影响因子达590，引用次数超4500次。
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